近日，為規(guī)范可穿戴體外自動除顫設備臨床評價要求和體外膜氧合系統(tǒng)產(chǎn)品臨床評價路徑?jīng)Q策及臨床評價要求，經(jīng)過前期調(diào)查研究、專家討論，國家藥監(jiān)局器審中心起草了《可穿戴體外自動除顫設備臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）》，并面向社會公開征求意見，一起來看具體內(nèi)容。
近日，為規(guī)范可穿戴體外自動除顫設備臨床評價要求和體外膜氧合系統(tǒng)產(chǎn)品臨床評價路徑?jīng)Q策及臨床評價要求，經(jīng)過前期調(diào)查研究、專家討論，國家藥監(jiān)局器審中心起草了《可穿戴體外自動除顫設備臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）》，并面向社會公開征求意見，一起來看具體內(nèi)容。
可穿戴體外自動除顫設備臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）
本指導原則旨在為監(jiān)管部門對可穿戴體外自動除顫設備注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導，同時也為注冊申請人進行該類產(chǎn)品的注冊申報提供參考。
本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料，考慮到該產(chǎn)品臨床風險安全有效性確認的需要，驗證確認資料需包括申報產(chǎn)品臨床試驗資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導原則所涉及的可穿戴體外自動除顫設備產(chǎn)品（Wearable Cardioverter Defibrillator, WCD）是一種體外除顫設備，由患者穿戴，能夠?qū)τ行脑葱遭里L險的患者進行體外除顫，該設備能自動檢測心電圖，評估是否存在危及生命的室性心律失常，并對心臟進行電擊除顫恢復有效心律?？纱┐魇叫呐K復律除顫器的組成成分一般包括可穿戴部分（如電極、電池組、報警模塊、監(jiān)視部件、服裝或皮套等）與不可穿戴部分（如電池充電器、調(diào)制解調(diào)器、測試儀、電腦等）。分類編碼為08-03-01，管理類別為第三類。
此類產(chǎn)品一般用于有心臟驟停風險且不適合或拒絕植入除顫器的成年患者，以期在穿戴期間持續(xù)采集和分析患者的心電，識別出患者出現(xiàn)危及生命的室顫或室性心動過速并自動進行體外除顫治療，將患者的心臟恢復到正常節(jié)律。該產(chǎn)品預期用于有心臟驟停風險、不適宜植入或拒絕使用植入式除顫器的成人患者。該系統(tǒng)需通過醫(yī)生處方向患者提供，常規(guī)使用時間預計為2-3個月。
本指導原則不適用于如下情形：非穿戴式體外除顫設備；旨在糾正室顫或室性心動過速以外的心律失常的除顫產(chǎn)品；植入式心律轉(zhuǎn)復除顫器，包括血管內(nèi)植入（Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD）、胸骨下植入（Extravascular Implantable Cardioverter Defibrillator，EV-ICD）和皮下植入（Subcutaneous Implantable Cardioverter Defibrillator，S-ICD）;帶有預測功能或預判式除顫功能的產(chǎn)品。
二、立題依據(jù)
申請人需結(jié)合臨床應用需求等方面分析并明確產(chǎn)品的立題依據(jù)，說明產(chǎn)品在設計上及臨床前驗證和臨床確認方面如何滿足臨床一線的需要，相關(guān)內(nèi)容需在綜述資料或臨床評價報告中體現(xiàn)。
三、總體原則
申請人需在充分論證申報產(chǎn)品臨床意義的前提下，開展臨床試驗?？纱┐黧w外自動除顫設備產(chǎn)品需在充分的非臨床驗證的基礎上（包括可用性、穿戴依從性的驗證），設計臨床試驗，并通過臨床試驗確認產(chǎn)品對可除顫心律識別的準確性、對室性心律失常轉(zhuǎn)復的安全有效性，同時可對于產(chǎn)品可用性評價提供進一步補充支持。
四、除顫心律識別準確性臨床試驗
（一）臨床試驗目的
該類產(chǎn)品需包含可動態(tài)檢測患者發(fā)生危及生命的室顫或室性心動過速的功能，該功能對除顫心律檢測的準確性（包括誤報警率、漏報警率、靈敏度、特異度等）對于除顫能量釋放以及患者臨床應用至關(guān)重要。本試驗目的旨在評估除顫心律檢測功能的診斷性能，同時可一并評估在預期使用時間內(nèi)患者穿戴的依從性（即患者能按照醫(yī)囑長時間穿戴），以及觀察產(chǎn)品穿戴設計的安全性。
（二）臨床試驗設計類型
建議以獨立第三方專家組（多位資深臨床醫(yī)師組成）評閱心電數(shù)據(jù)作為臨床參考標準，評估軟件對于危及生命的室顫或室性心動過速檢測結(jié)果的診斷準確度是否達到各項主要評價指標預期的目標值。
（三）研究對象
根據(jù)試驗器械預期使用的目標人群，確定研究的總體人群。綜合考慮總體人群的代表性、臨床試驗的倫理學要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標準，即入選和排除標準。需入組有心臟驟停風險（可能出現(xiàn)危及生命的室顫或室性心動過速）人群的動態(tài)心電監(jiān)測數(shù)據(jù)作為研究對象，出于倫理角度考慮，一般可選擇已植入ICD/S-CID/EV-ICD的成年患者，并考慮對左心功能的要求（如左室射血分數(shù)）。患者狀態(tài)可能對結(jié)果準確性判定存在影響，如老年人的皮膚松弛衰老狀態(tài)，與較年輕的患者正常皮膚相比，監(jiān)測結(jié)果可能存在系統(tǒng)差異；測量時患者多的靜息、運動等狀態(tài)，也可能導致測量結(jié)果存在差異，在選擇試驗人群時宜盡量兼顧覆蓋。因該試驗需基于申報產(chǎn)品的心電采集方式，一般需前瞻性的基于定義在明確入選和排除標準的基礎上連續(xù)入組受試者。
（四）評價指標及隨訪時間
主要評價指標一般需考慮一定時間內(nèi)（如30天）可除顫心律識別的誤報警率和漏報警率。可除顫心律以及誤報警的定義需參考臨床指南專家共識等進行明確。例如誤報警的定義可考慮：
1.心律類型被標記為非室速/室顫；
2.心律類型不確定（推測為非可除顫性）；
3.標記為室速/室顫，但心率＜153次/min（170bpm-10%）。
次要評價指標及安全性指標：
1.與除顫心律檢測準確性相關(guān)的指標，如真陽性檢測值，漏報事件分析，預估的不當除顫發(fā)生率（如誤報警率×錯過處置的報警發(fā)生率）；
2.與穿戴依從性相關(guān)的指標，如平均每天穿戴時間、總穿戴天數(shù)、穿戴舒適度評分等；
3.與安全性相關(guān)的指標，如不良事件（包括皮膚不良反應發(fā)生率）情況、嚴重不良事件發(fā)生率、器械故障發(fā)生率等。
試驗期間患者需連續(xù)穿戴充分時長的申報產(chǎn)品（如至少30天，并建議試驗期間每周進行調(diào)查和提醒），并通過申報產(chǎn)品和ICD/S-CID/EV-ICD產(chǎn)品完整記錄穿戴期間的動態(tài)心電數(shù)據(jù)和申報產(chǎn)品的報警情況等信息，申報產(chǎn)品和ICD/S-CID/EV-ICD產(chǎn)品完整的心電數(shù)據(jù)需提供給專家組進行報警準確性的評閱。
（五）臨床參考標準構(gòu)建
申請人應詳述臨床參考標準的選擇、構(gòu)建方法及理由。一般以專家組對研究對象（動態(tài)心電監(jiān)測數(shù)據(jù)）的評閱結(jié)果作為臨床參考標準。通常相關(guān)領域（如心內(nèi)科電生理方向）的高年資醫(yī)師可組成評閱專家，專家組綜合意見作為臨床參考標準，申請人需在臨床方案中明確：
1.專家數(shù)量；
2.專家經(jīng)驗及專業(yè)水平；
3.決策機制（如遵循多數(shù)意見、背靠背第三人仲裁等）；
4.專家決策時所依據(jù)的信息（原則上提供給專家組的需為原始心電數(shù)據(jù)，無產(chǎn)品報警判定標記，專家決策宜綜合申報產(chǎn)品心電數(shù)據(jù)ICD/S-CID/EV-ICD產(chǎn)品心電數(shù)據(jù)進行判定）；
5.判定所依據(jù)的臨床準則（如診療規(guī)范、臨床指南、專家共識等）。
（六）樣本量估算與統(tǒng)計分析
樣本量估算需綜合考慮臨床試驗設計、主要評價指標和統(tǒng)計學要求。申請人需明確計算公式、相應參數(shù)及確定理由以及所用的統(tǒng)計軟件。
采用單組設計時，目標值及預期值需根據(jù)臨床指南、專家共識以及臨床文獻的Meta分析合理確定。主要評價指標采用穿戴30天期間可除顫心律識別的誤報警率和漏報警率；其中，誤報警目標值設定為0.29 次/每人每天，預期值為0.145次/每人每天。一般情況下α=0.05，β=0.2?？紤]一定脫落率，為保證臨床試驗樣本與研究總體的匹配性，以及充分的統(tǒng)計學效能，建議臨床試驗樣本量不低于130例。
五、室性心律失常轉(zhuǎn)復臨床試驗
本試驗旨在評估申報產(chǎn)品除顫功能用于室性心律失常轉(zhuǎn)復治療的安全有效性。評估方法方面，一是可以針對心臟驟停高?；颊?，評估在一定時間內(nèi)穿戴申報產(chǎn)品進行室性心律失常轉(zhuǎn)復治療的安全有效性；二是可以針對需在術(shù)中誘導室性心律失常的患者，評估申報產(chǎn)品釋放除顫能量進行室性心律失常轉(zhuǎn)復治療的安全有效性。根據(jù)所選擇的研究對象的差異可考慮如下兩種臨床試驗設計思路中的一種。
（一）術(shù)中誘發(fā)室性心律失常的轉(zhuǎn)復治療試驗設計
1.臨床試驗目的及設計類型
試驗目的為驗證申報產(chǎn)品用于心搏驟停（Sudden Cardiac Arrest，SCA）高風險人群室性心律失常轉(zhuǎn)復治療的安全有效性。試驗可采用單組目標值設計。
2.研究對象
研究對象一般為計劃接受電生理相關(guān)手術(shù)，且需在術(shù)中進行室性心律失常誘發(fā)的成年患者，例如：
（1）電生理檢查以誘發(fā)室性心律失常；
（2）通過已植入的ICD進行非侵入性電生理檢查；
（3）計劃誘發(fā)室性心律失常的ICD更換手術(shù)；
（4）室性心動過速消融術(shù)（僅進行基質(zhì)改良而無誘發(fā)室性心律失常用途的受試者不納入本研究）。
3.評價指標及隨訪時間
對于室性心律失常轉(zhuǎn)復效果的評估一般在術(shù)中觀察。為了進一步評估申報產(chǎn)品在進行心律轉(zhuǎn)復治療后更長時間的安全性，建議安全性評價指標的隨訪時間持續(xù)在術(shù)后一定時間內(nèi)，以便較好的評估患者治療產(chǎn)生的損傷及基本的預后轉(zhuǎn)歸情況，例如可選擇術(shù)后2個月、術(shù)后出院前等時間點。
主要評價指標建議考慮累積轉(zhuǎn)復有效率，即使用試驗裝置成功進行心律轉(zhuǎn)復（第一次或第二次除顫）的受試者人數(shù)與試驗裝置在相應數(shù)據(jù)集中嘗試電擊的總誘發(fā)次數(shù)的比值。
其中，成功的心律轉(zhuǎn)復定義為：通過從試驗裝置第一次或第二次除顫，將誘發(fā)的室性心律（>150次/min）終止為不可除顫復律的心律，注意這里指室速（Ventricular Tachycardia，VT）或室顫（Ventricular Fibrillation，VF）以外的心律。
次要評價指標建議考慮對室速或室顫第一次除顫的轉(zhuǎn)復有效率，安全性評價指標建議考慮收集與試驗設備使用可能相關(guān)的不良事件。
4. 樣本量估算與統(tǒng)計分析
樣本量估算需綜合考慮臨床試驗設計、主要評價指標和統(tǒng)計學要求。申請人需明確計算公式、相應參數(shù)及確定理由以及所用的統(tǒng)計軟件。
采用單組設計時，目標值及預期值需根據(jù)臨床指南、專家共識以及臨床文獻的Meta分析合理確定。主要評價指標采用累積轉(zhuǎn)復有效率，即使用試驗裝置成功進行心律轉(zhuǎn)復（第一次或第二次除顫）的受試者人數(shù)與試驗裝置在相應數(shù)據(jù)集中嘗試電擊的總誘發(fā)次數(shù)的比值時，累積轉(zhuǎn)復有效率目標值設定為71.3%，預期值為95%。一般情況下α=0.05，β=0.2?？紤]一定脫落率，為保證臨床試驗樣本與研究總體的匹配性，以及充分的統(tǒng)計學效能，建議臨床試驗樣本量不低于20例。
樣本量計算公式如下：
（二）心臟驟停高危患者室性心律失常轉(zhuǎn)復治療試驗設計
1.臨床試驗目的及設計類型
試驗目的為驗證申報產(chǎn)品用于SCA危險的高風險人群中，申報產(chǎn)品室性心律失常轉(zhuǎn)復治療的安全有效性。試驗可采用單組目標值設計。
2.研究對象
具有SCA高風險，既往接受ICD治療但已移除或不適合植入ICD以及拒絕植入ICD的成人受試者。具體標準可考慮如下方面：
（1）既往植入ICD 但因裝置感染或心內(nèi)膜炎等原因必須移除ICD的患者；
（2）具有ICD 植入指征但因全身性感染、無血管通路等原因需暫緩植入者；
（3）具有ICD 植入指征但因各種原因拒絕植入者；
（4）40天內(nèi)發(fā)生過急性心肌梗死且左室射血分數(shù)（Left Ventricular Ejection Fractions，LVEF）≤35%的患者；
（5）3月內(nèi)接受過冠脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療且LVEF≤35%的患者；
（6）等待心臟移植的重度心力衰竭患者；
（7）非缺血性心肌病合并有可能逆轉(zhuǎn)的重度左室收縮功能障礙（如心律失常性心肌病、心肌炎等）、LVEF≤35%的患者；
（8）符合心臟性猝死（Sudden Cardiac Death，SCD）二級預防但預計生存期＜1年的患者。
3.評價指標及隨訪時間
為評估心律轉(zhuǎn)復效果，需保證有足夠的可除顫室性心律失常事件，因此一般對接受穿戴式自動體外除顫器治療的受試者需進行不少于3個月的隨訪。
主要評價指標可考慮設定為90 天除顫成功率，定義為器械發(fā)放適當電擊且總體電擊成功例次/持續(xù)性室速和（或）室顫總例次，其中相關(guān)術(shù)語定義如下：
（1）持續(xù)性室速和（或）室顫定義為，持續(xù)時間≥35 秒的室速或室顫發(fā)作，該診斷由獨立的臨床終點事件判定委員會通過閱讀受試者病史和穿戴式自動體外除顫器描記的心電原始記錄做出，此外，無論是否判定為持續(xù)性室速和（或）室顫，由受試者自行終止電擊的病例均不計入持續(xù)性室速和（或）室顫的總例次；
（2）適當電擊定義為，針對明確判定為持續(xù)性室速和（或）室顫的病例而發(fā)放的電擊；
（3）總體電擊成功定義為，受試器械發(fā)放1次或以上電擊后5 秒鐘心電圖顯示心搏停止或非室速或室顫電活動；
（4）受試者發(fā)生持續(xù)性室速和（或）室顫后心律轉(zhuǎn)復成功或心律未轉(zhuǎn)復成功受試者死亡記為1 例持續(xù)性室速和（或）室顫事件，受試器械針對單例持續(xù)性室速和（或）室顫事件給予適當電擊（電擊次數(shù)可為1次或多次）并總體電擊成功記為1 例器械發(fā)放適當電擊且總體電擊成功事件。
次要評價指標可考慮：
（1）90天全因死亡率；
（2）90天心律失常死亡率，心律失常死亡定義為由室速或室顫導致的死亡，死亡原因由獨立第三方進行判定；
（3）適當電擊率（例/受試者日），器械發(fā)放適當電擊總例次/受試器械累積使用時間（日）；
（4）首次電擊成功率，器械發(fā)放單次電擊成功轉(zhuǎn)復持續(xù)性室速或室顫例次/器械正確識別持續(xù)性室速或室顫總例次；
（5）總體電擊成功率，器械發(fā)放1次或以上電擊成功轉(zhuǎn)復持續(xù)性室速或室顫例次/器械正確識別持續(xù)性室速或室顫總例次；
（6）受試器械每日平均穿戴時間（小時/天）；
（7）受試器械平均使用天數(shù)（天）。
安全性指標可考慮：
（1）不適當電擊率（例/受試者日），受試器械因非VT/ VF原因發(fā)放電擊總例次/受試器械累積使用時間（日）；
（2）誤報警率（例/受試者日），受試器械因非VT/VF 原因發(fā)出警報例次/受試器械累積使用時間（日）；
（3）不良事件發(fā)生率（例/受試者日）；
（4）器械缺陷；
（5）器械故障發(fā)生率（例/受試者日）。
六、與臨床評價相關(guān)的說明書內(nèi)容
說明書中一般需結(jié)合臨床與非臨床資料給出下列適用的信息：臨床試驗總結(jié)，臨床試驗總結(jié)通常考慮各項臨床試驗的基本設計、入組人群情況、隨訪時間、評價指標與結(jié)果（必要時含亞組結(jié)果），并著重明確不良事件及潛在并發(fā)癥情況等；適用范圍，包括適用人群，適應證，各適應證定義及疾病潛在的風險和需就醫(yī)復診的情況等；產(chǎn)品的穿戴方法（包括心電采集電極的位置，除顫電極位置等），如何保證穿戴的牢固性等；對患者的培訓要求，包括由開具處方的醫(yī)院負責的培訓，生產(chǎn)企業(yè)需開展的培訓，以及對患者被培訓效果的評估方法等；患者如何確認產(chǎn)品的報警功能及其含義，包括可除顫心律的報警以及除顫失敗或檢測到患者發(fā)生心臟驟停事件發(fā)出醫(yī)療求救報警等；若產(chǎn)品設計為發(fā)出可除顫心律報警后操作者手動觸發(fā)除顫能量釋放，還需明確操作者應在多少時長內(nèi)觸發(fā)除顫治療以及如何觸發(fā)等。